La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica seis nuevos Informes de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de un medicamento oncológico, dos para miastenia gravis y otro para acondroplasia, dislipidemia e infección intraabdominal.
Miastenia gravis generalizada
El primero de ellos es para Soliris (eculizumab, Alexion Pharma) en miastenia gravis generalizada (MGg) refractaria en pacientes de seis años o más con anticuerpos positivos frente a receptores de la acetilcolina (AChR). El programa de desarrollo clínico de eculizumab para MGg refractaria en pacientes adultos con anticuerpos positivos frente a receptores de AChR se basó en un ensayo pivotal (ECU-MG-301), con su respectivo ensayo de extensión (ECUMG-302) y un estudio Fase II cruzado (C08-001). No se realizaron estudios específicos de dosis respuesta para esta indicación. La dosis recomendada es la aprobada para el tratamiento de síndrome hemolítico urémico atípico. En el estudio ECU-MG-303 se evaluó la eficacia y seguridad de MGg refractaria juvenil con anticuerpos positivos frente a receptores de AChR.
En el estudio pivotal en pacientes adultos no se demostraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo en la variable principal, consistente en la media del cambio en la puntuación MG-ADL tanto a la semana 26 como a la 130 (estudio de extensión), pero sí que hubo diferencias significativas a favor de eculizumab en algunos de los análisis de sensibilidad y variables secundarias. Sin embargo, el tamaño del efecto de eculizumab es limitado y su relevancia clínica cuestionable. La seguridad resulta aceptable, teniendo en cuenta el gran número de pacientes tratados, tanto para MG, como para otras indicaciones del fármaco (hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico y trastorno del espectro de neuromielitis óptica).
El siguiente IPT elaborado para MG es para Zilbrysq (zilucoplán, UCB) como complemento a la terapia estándar para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada con anticuerpos positivos frente a AChR. Su eficacia se demostró en el estudio RAISE, que consistió en un ensayo clínico de Fase III multicéntrico, de 12 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes incluidos debían ser adultos (de entre 18 y 75 años de edad) con diagnóstico de MGg (niveles II a IV de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA, por sus siglas en inglés)) y con anticuerpos positivos frente a AChR, además de presentar una puntuación MG-ADL basal mayor o igual a seis y una puntuación en el test cuantitativo de miastenia gravis (QMG, por sus siglas en inglés) basal mayor o igual a 12. Los pacientes debían haber sido vacunados frente a N. meningitidis al menos 14 días antes de recibir la primera dosis.
La variable principal, medida a las 12 semanas de tratamiento, mostró una diferencia estadísticamente significativa con
placebo, con una diferencia en la puntuación Actividades de la vida diaria en la miastenia grave (MG-ADL, por sus siglas en inglés) de -2,09 puntos entre ambos grupos de tratamiento, lo que se considera clínicamente relevante. Además, el estudio ha obtenido resultados estadísticamente significativos y clínicamente relevantes en otras variables secundarias utilizando otras escalas validadas: QMG y puntuación total en la escala de miastenia gravis compuesta (MGC, por sus siglas en inglés), así como resultados estadísticamente significativos en la escala puntuación total de calidad de vida en la MG (MG-QoL15r, por sus siglas en inglés), para la cual no hay establecido un umbral de relevancia clínica.
Teniendo en cuenta las diferencias observadas en la variable principal, las variables secundarias y los análisis de sensibilidad, los resultados del estudio aleatorizado, tras 12 semanas de tratamiento, se consideran robustos, estadísticamente significativos y de una magnitud clínicamente relevante. Sin embargo, la duración del periodo aleatorizado y controlado se considera reducida, teniendo en cuenta que se espera que el tratamiento con zilucoplán sea a largo plazo y que la MG es una enfermedad que presenta fluctuaciones en el tiempo. Los resultados disponibles del estudio de extensión abierto sugieren que la eficacia se mantiene en el tiempo en una magnitud clínicamente relevante, pero tienen la limitación de carecer de un brazo comparador.
Acondroplasia
Otro de los IPT realizados por la AEMPS es para Voxzogo (vosoritida, BioMarin International Limited) en el tratamiento de la acondroplasia, una enfermedad genética rara, en pacientes de cuatro meses de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado. La eficacia de vosoritida en el tratamiento de pacientes entre cinco y 18 años con acondroplasia confirmada genéticamente se ha demostrado en los estudios 111-301 (pivotal) y estudios 111-302 y 111-202/205 (soporte). En niños menores de cinco años se dispone del estudio pivotal 111-206 y del 111-208 de extensión (en curso). En noviembre de 2023 se publicaron los resultados del estudio Fase II 111-206 para pacientes menores de cinco años.
Hasta la fecha de elaboración de este IPT, vosoritida se plantea como la única opción terapéutica autorizada en población pediátrica con diana sobre las bases etiopatogénicas de la acondroplasia, con resultados de eficacia y seguridad a corto plazo (52 semanas). En pacientes entre 5 y 18 años, vosoritida ha demostrado en un ensayo clínico Fase III, de 52 semanas de duración, comparado con placebo, mejorar la velocidad de crecimiento anualizada en 1,57 cm por año. Otro estudio en pacientes menores a 5 años, reveló, a la semana 52, un cambio en la puntuación Z de altura de 0,25 e incremento en velocidad de crecimiento anualizada (VCA) de 0,78 cm/año. A pesar de ello, no se observa una mejora en calidad de vida, ni en valoración funcional con el tratamiento con vosorotida frente a placebo.
Dislipidemia mixta
En hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o dislipidemia mixta, la AEMPS ha emitido un IPT para Leqvio (inclisirán, Novartis). La evaluación de la eficacia de inclisirán para disminuir el C-LDL se basó en tres ensayos clínicos pivotales de Fase III, en los que participaron un total de 3.660 pacientes. El estudio ORION-9, llevado a cabo en pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota; el ORION-10, en pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica; y el ORION-11, en pacientes con
enfermedad cardiovascular arteriosclerótica o equivalentes de riesgo (diabetes tipo 2, HF, o un riesgo igual o mayor a un 20 por ciento de sufrir un evento cardiovascular a 10 años según la fórmula de Framingham). La duración de los tres estudios fue de 18 meses (540 días) y en todos ellos se utilizó la misma pauta posológica: inclisirán sódico 300 mg (equivalente a 284 mg de inclisirán) en forma de inyección subcutánea los días uno, 90, 270 y 450. Esta pauta posológica deriva de los resultados del estudio en Fase II ORION-1.
El tratamiento ha sido evaluado en combinación con estatinas a la dosis máxima tolerada y/u otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica en los que no se consigue alcanzar los objetivos terapéuticos de c-LDL a pesar del tratamiento. En los ensayos clínicos ha mostrado su eficacia respecto a placebo observándose una reducción clínicamente relevante de en torno al 40-50 por ciento en las concentraciones de C-LDL, así como un efecto consistente en la mejora de otros parámetros lipídicos.
No obstante, no se dispone de datos acerca de su eficacia y seguridad proveniente de los estudios pivotales más allá de los 18 meses de tratamiento, por lo que la información sobre su uso a largo plazo es limitada. Tampoco hay datos sobre su efecto en la incidencia de episodios cardiovasculares y en la mortalidad cardiovascular. Los estudios ORION-4 y VICTORION-2P, cuyos resultados se esperan para 2026 y 2027, respectivamente, darán información al respecto.
Infecciones intraabdominales complicadas
En infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), el organismo regulador español ha publicado otro IPT para Xerava (eravaciclina, PAION). Su eficacia ha sido evaluada en dos estudios pivotales de Fase III: TP-434-008 (IGNITE 1) y TP-434-025 (IGNITE 4). En ellos se demostró la no inferioridad de la eficacia respecto a los carbapenémicos ertapenem y meropenem.
El Comité de Medicamentos de Uso Humando (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) acordó que el balance riesgo-beneficio de eravaciclina se considera positivo en base a que demostró una tasa de curación clínica y microbiológica similar a sus comparadores en el tratamiento de IIAc. El perfil de seguridad de eravaciclina es aceptable en general, con una baja tasa de efectos adversos graves, destacando los efectos adversos gastrointestinales y flebitis y tromboflebitis en el lugar de la infusión como los principales a mencionar. Como efectos adversos característicos del grupo de las tetraciclinas se registraron fotosensibilidad, pseudotumor cerebral y actividad antianabólica.
CPNM
Por último, en el ámbito oncológico figura un IPT para Opdivo (nivolumab, BMS) en combinación con quimioterapia basada en platino para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable con alto riesgo de recurrencia en pacientes adultos cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 ≥ 1%. Se trata de un inhibidor del receptor PD1 que bloquea su interacción con los ligandos PDL1 y PDL2. La unión de este receptor con sus ligandos reduce la actividad de los linfocitos T e interfiere la respuesta inmune frente al CPNM. Su bloqueo potencia las respuestas frente al tumor. Se ha demostrado este beneficio tanto en CPNM como en otros múltiples tumores. Para esta indicación se han administrado tres ciclos a dosis de 360 mg IV cada 21 días, junto con tres ciclos de quimioterapia (QT) basada en platino.
El estudio de referencia para la indicación es el ensayo CheckMate 816 (NCT02998528). Se trata de un Fase III, aleatorizado, abierto, para comparar la combinación de nivolumab más QT (NQ) frente a QT en CPNM resecable, llevado a cabo en 111 centros de 14 países (10). Aunque el diseño inicial era diferente e incluía un tercer brazo (nivolumab, ipilimumab (Nivo-Ipi)) este último brazo no fue incluido en el análisis. Los pacientes QT analizados fueron los que se incluyeron de forma concurrente con los del brazo NQ (se excluyeron los que se aleatorizaron frente a NivoIpi).
El ensayo CheckMate 816 muestra que la adición de nivolumab a quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante en los pacientes con CPNM localizado y resecable mejora los resultados en términos de tasa de respuesta patológica completa (RPc) y de supervivencia libre de eventos (SLE). Se encuentra pendiente de un análisis final del impacto de la combinación NQ en supervivencia global (SG). La indicación se limita a los pacientes que presenta un mayor riesgo de recaída lo que se refiere a pacientes con tumores estadio II y IIIa como los incluidos en el estudio. Teniendo en cuenta la clasificación TNM actual los tumores T3N2, incluidos en el estadio IIIb, también serían candidatos a este tratamiento ya que en la anterior clasificación se incluían como IIIa. También se limita a los tumores con expresión de PDL1 en al menos un 1 por ciento de las células del tumor ya que en los tumores PDL1 negativos el beneficio no alcanzó significación estadística. En estos pacientes, nivolumab no aumenta la toxicidad ni compromete la cirugía.