Durante años, la promesa de las vacunas terapéuticas contra el cáncer ha intrigado a los investigadores del ámbito oncológico. El concepto de entrenar preventivamente al sistema inmunitario para aumentar la frecuencia de las células T reactivas al tumor podría cambiar las reglas del juego para los pacientes con cáncer de todo el mundo. Las vacunas preventivas ya han demostrado ser muy eficaces contra determinados tipos de cáncer, siendo la vacuna contra la hepatitis B (VHB) y la del virus del papiloma humano (VPH) claros ejemplos. En cambio, hacer realidad su potencial ha sido un camino difícil, en el que los decepcionantes resultados de los ensayos clínicos han frenado el entusiasmo inicial.
Pero, a pesar de los reveses iniciales, el potencial terapéutico de estas vacunas contra el cáncer está lejos de agotarse. Un documento de Advanced Clinical estima que gracias a los recientes avances tecnológicos y a un mayor conocimiento de los antígenos tumorales, las vacunas terapéuticas han vuelto a despertar interés. Para Christopher Oelkrug, director de Desarrollo de Negocio de Advanced Clinical, “es un momento apasionante para investigar la eficacia clínica de las vacunas terapéuticas contra el cáncer, sobre todo porque los últimos resultados indican que estos tratamientos pueden ayudar a los investigadores a afrontar uno de los mayores retos de la oncología: el llamado ‘modo oculto’ del cáncer”.
El éxito no suele producirse de la noche a la mañana y los recientes avances en el campo de las vacunas terapéuticas contra el cáncer son un buen ejemplo de cómo la innovación imprevista de la industria farmacéutica puede ampliar los límites del tratamiento más allá de lo que es posible en la actualidad. Por tanto, el documento argumenta que si se mantiene la trayectoria actual de progreso, las vacunas terapéuticas podrían convertirse en una realidad para los pacientes de cáncer de todo el mundo. Además, admite que un mayor conocimiento del sistema inmunitario permitirá a los investigadores explorar otras áreas en las que podrían ser útiles. “La aprobación de un mayor número de vacunas tendrá una enorme repercusión en el tratamiento del cáncer”, afirma Oelkrug. “Nos alejaremos de tratamientos realmente duros y nos centraremos en cánceres que no son operables, o en los que la tasa de supervivencia es realmente baja”, añade. Para Oelkrug, esta tenacidad es un signo alentador de que es posible seguir avanzando, ya que cada paso aparentemente pequeño acerca a la industria y a los pacientes al objetivo final de erradicar el cáncer. “No existe una bala de oro para atacar las células tumorales, como el cáncer”, admite.
Principales obstáculos para su desarrollo
Superar la inmunosupresión y la inmunorresistencia inducidas por el cáncer, o ‘modo oculto’, es un obstáculo importante para quienes trabajan en el desarrollo de vacunas terapéuticas contra el cáncer de éxito, según el informe. A diferencia de los virus y las bacterias, que el sistema inmunitario es muy hábil para identificar como entidades extrañas, explica que algunas células cancerosas escapan al sistema inmunitario mediante la regulación a la baja del CMH, la expresión de puntos de control inmunitarios y/o células inmunitarias inductoras de tolerancia (Ma/Treg), lo que las hace imperceptibles para el sistema inmunitario.
“El principal reto es reactivar el sistema inmunitario para que vea la célula tumoral y la reconozca como una amenaza”, explica Oelkrug. “Las células cancerosas expresan antígenos y/o neoantígenos asociados al tumor”, afirma. “Incluso si los utilizas como vacuna, en realidad no tienes inmunogenicidad frente a ellos. De alguna manera hay que aumentarla, para que el sistema inmunitario se prepare”, sostiene. La movilización del sistema inmunitario es una función primordial de las vacunas terapéuticas contra el cáncer. En este punto, mientras que las preventivas evitan que las células sanas se transformen en tumorales mediante infecciones víricas, las terapéuticas están diseñadas específicamente para combatir la inmunosupresión inducida por el tumor, exponer las células cancerosas camufladas y activar la respuesta inmunitaria.
“Las vacunas contra el cáncer tienen que inducir inmunidad humoral y celular“, explica Oelkrug. “Con las tradicionales, normalmente se tiene una inmunidad humoral, pero en el contexto del cáncer, se quiere una inmunidad celular mediada por células T citotóxicas CD8 para tener células T citotóxicas que puedan atacar realmente al tumor”, precisa.
Una década de innovación
Los avances tecnológicos y científicos han sido decisivos para impulsar la investigación de vacunas terapéuticas contra el cáncer. En la última década, los investigadores han descubierto nueva información sobre los mecanismos que sustentan los tratamientos de inmunoterapia, incluida la aparición de los inhibidores de los puntos de control y las vacunas de ARNm. Estos avances han ampliado la comprensión de la respuesta inmunitaria al cáncer y ampliado la variedad de pacientes susceptibles de recibir tratamientos de inmunoterapia.
Para Oelkrug, la interrupción de la COVID-19 también ha contribuido a aumentar el interés y la innovación en las vacunas contra el cáncer. En el punto álgido de la pandemia, las plataformas novedosas recibieron una oleada de interés e inversión, que en última instancia condujo al desarrollo y aprobación de una contra la COVID-19 en tan solo unos meses. Más allá del ámbito de esta enfermedad, la tecnología de de ARNm también ha destacado por su potencial en el desarrollo de vacunas contra el cáncer. “Las compañías que estaban trabajando en las vacunas de ARNm contra el COVID-19 ya habían trabajado anteriormente en vacunas contra el cáncer y tenían ensayos clínicos en curso”, subraya. “El siguiente paso es establecer la plataforma de ARNm en el campo oncológico o como vacuna terapéutica”, defiende.
En la actualidad, el documento expone que no existe una solución única para la oncología, y las vacunas no son más que una pieza de un rompecabezas más amplio cuando se trata de tratar y erradicar el cáncer. En el pasado, la investigación sobre la eficacia y seguridad de las vacunas terapéuticas contra el cáncer analizaba los fármacos candidatos como tratamiento independiente, pero los resultados fueron decepcionantes. Sin embargo, advierte que cuando se han estudiado como terapia combinada, junto con tratamientos convencionales como la quimioterapia, los resultados han resultado mucho más prometedores.
Por otro lado, se ha demostrado que la quimioterapia metronómica, el proceso de administrar quimioterapia específica en dosis bajas, elimina las células inmunosupresoras del microentorno tumoral. Cuando se utilizan junto con vacunas terapéuticas, los dos enfoques terapéuticos funcionan en tándem para revelar la presencia de un tumor al sistema inmunitario y estimular una respuesta oportuna. “La combinación es la clave”, afirma Oelkrug. “Si nos fijamos en los ensayos clínicos para mejorar la supervivencia de los pacientes, los estudios han demostrado que los pacientes tienen una tasa de supervivencia mejorada cuando fueron tratados además de las vacunas contra el cáncer, por ejemplo, con ciclofosfamida, que es un tipo de quimioterapia que agota las células T reguladoras en el microambiente tumoral y conduce a una mayor infiltración de células T”, reitera. “Con dosis bajas de quimioterapia metronómica, u otros inhibidores de puntos de control en una terapia en tándem o una combinación de terapias, se puede mejorar la respuesta inmunitaria total al tumor”, confirma.
Afrontar los retos mediante sistemas de administración
Desarrollar con éxito una vacuna terapéutica para una diana compleja y en evolución es un objetivo ambicioso para los investigadores. Aunque las vacunas contra el cáncer son inmunoterapias prometedoras para establecer una vigilancia inmunológica, Oelkrug señala que hay que seguir investigando y trasladarlas a la clínica mediante la identificación de neoantígenos, el desarrollo de terapias combinadas y la optimización de las plataformas de vacunas actuales antes de que aquellas contra el cáncer se conviertan en una potente estrategia de inmunoterapia.
“El principal problema de las antiguas generaciones de vacunas contra el cáncer era el bajo nivel de producción de antígenos”, afirma Oelkrug, a la vez que admite que “estudios anteriores han demostrado una entrega celular ineficaz de plásmidos cuando se observan, por ejemplo, vacunas de ADN contra el cáncer, lo que conducía a una estimulación insuficiente del sistema inmunitario”. “Por lo tanto, lo que se quiere es cambiar diferentes puntos dentro del desarrollo de las vacunas contra el cáncer, y eso se puede hacer mediante el propio diseño del antígeno. Puedes fijarte en los diferentes antígenos y en el sistema vectorial que utilizas, como los vectores virales, la dosis y cómo se administra realmente la vacuna”, argumenta. Además, el documento admite que es importante reconocer que las vacunas contra el cáncer son más adecuadas para pacientes con un sistema inmunitario en funcionamiento. Cada paciente tiene sus propias necesidades y, aunque las distintas vías de administración permiten obtener respuestas inmunitarias específicas, los ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer deben tener muy en cuenta la función del sistema inmunitario del paciente, el riesgo de recidiva y la carga tumoral.
