Los radiofármacos administran radiación dirigida a las células cancerosas, utilizando un ligando dirigido al cáncer, como un anticuerpo, un péptido o una molécula pequeña, para dirigir el isótopo radiactivo al lugar de interés, con un daño mínimo para el tejido sano circundante. Son menos susceptibles a los mecanismos típicos de resistencia a los fármacos, ya que es la radiación, y no el ligando, la que mata el cáncer. Los radiofármacos también ofrecen una ventana a la localización y captación del tumor. Su cualidad de “ver lo que se trata” se debe al uso de isótopos de imagen antes o junto a los citotóxicos. La obtención de imágenes acelera la selección de pacientes y los tiempos de desarrollo y ayuda a optimizar la dosificación.
El beneficio que supone la síntesis de una amplia variedad de radiofármacos (como la metionina, la colina, la timidina, el acetato, la dopa, etc.) se traduce en la posibilidad de determinar el tratamiento más preciso o el manejo terapéutico más adecuado en patologías complejas como los tumores de próstata, cerebrales, hígado, enfermedades degenerativas como el Parkinson o el Alzheimer o demencias en general.
La radiación selectiva existe desde hace décadas. El yodo se utilizó por primera vez para tratar el cáncer de tiroides en la década de 1940. Xofigo, de Bayer, se aprobó en 2013 para el cáncer de próstata que se ha extendido a los huesos. Por su parte, Lutathera y Pluvicto, que Novartis adquirió de Advanced Accelerator Applications en 2017 y Endocyte (2018), respectivamente, representan los primeros de una nueva generación de radiofármacos diseñados con precisión. Sus sólidos datos de ensayo insinúan lo que podría venir a continuación, a medida que los investigadores exploren nuevos isótopos radiactivos, una gama más amplia de ligandos y nuevas dianas.
“Estamos empezando a ver cómo surgen los datos que respaldan los radiofármacos“, afirma David Hirsch, director general de la start-up Alpha Oncology. “Pero aún es pronto”, añade. Muchos programas de nueva generación utilizan isótopos que emiten una radiación alfa más potente. Esta radiación corta las dos cadenas de ADN de las células diana, sin dejar lugar a la resistencia. Los científicos creen que la radiación alfa también puede ser más eficaz que la beta a la hora de controlar el sistema inmunitario, gracias a su corto golpe de alta energía que genera una ráfaga de neoantígenos. Por eso se están realizando ensayos de combinación con inhibidores de puntos de control.
Los isótopos alfa también pueden ganar en comodidad, ya que Lutathera debe evitarse en niños y mujeres embarazadas durante una semana debido a la radiación de mayor alcance y duración. Los isótopos emisores de radiación alfa actinio-225 y plomo (Pb-212) también son muy populares. El candidato más avanzado de RayzeBio, de BMS, es una versión con actinio-225 de Lutathera, en Fase III de pruebas para pacientes con NET que han dejado de responder a Lutathera.
A principios de 2024, el programa NET de Fase II basado en Pb-212 de Orano Med y RadioMedix se convirtió en la primera terapia alfa dirigida en recibir la designación americana de ‘Terapia Innovadora‘, basándose en prometedores datos de seguridad y eficacia de Fase I y principios de Fase II. La elección entre el actinio-225 y el plomo-212 implica varias ventajas y desventajas: el actinio requiere acuerdos con proveedores especializados (generadores de partículas y reactores nucleares), pero tiene una semivida larga, de 11 días. Esto significa que la radiación perdura, lo que dificulta la eliminación de residuos. El plomo-212 es más fácil de generar, pero su vida media es de sólo 11 horas. “Es muy potente, pero debe fabricarse cerca del lugar de uso. Otros inconvenientes es que el actinio-225 genera ‘isótopos hijos’ que pueden provocar rayos alfa parásitos, y el plomo-212 emite fuertes rayos gamma de largo alcance que requieren la protección del operador”, explica un documento elaborado por Evaluate Pharma.
Minimizar el riesgo
Algunas compañías quieren minimizar el riesgo isotópico utilizando lutecio 177 y cambiando el ligando. Por ejemplo, la australiana Telix Pharmaceuticals, en Fase II/III, utiliza el anticuerpo rosopatamab contra una proteína transmembrana que se encuentra en todos los tejidos prostáticos (PSMA), en lugar del péptido vipivotida tetraxecano del fármaco de Novartis. “Los ligandos deben adaptarse en gran medida al isótopo. El actinio-225 y el lutecio-177, con vidas medias de varios días, se adaptan mejor a los anticuerpos, que permanecen en el organismo. El Pb-212, de desintegración rápida, puede ser más apropiado para moléculas pequeñas, que tienden a eliminarse más rápidamente”, señala un
Muchas compañías están utilizando ligandos basados en péptidos, que equilibran la especificidad de la diana al estilo de los anticuerpos con tasas de eliminación más rápidas. (Además, los péptidos pueden adaptarse a cada caso. 3B Pharmaceuticals, con sede en Berlín, lleva 15 años optimizando péptidos para su uso en radiofármacos; Novartis adquirió en 2023 los derechos de la tecnología de péptidos de 3B dirigida a la proteína de activación de fibroblastos (FAP), modificando un acuerdo anterior con Clovis Oncology; también actualizó recientemente un acuerdo con PeptiDream, una potencia japonesa en el descubrimiento de péptidos.
Un diseño más creativo de los ligandos ampliará aún más la gama de dianas de los radiofármacos. Las nuevas dianas, como el FAP, son populares debido a su sobreexpresión en múltiples tipos de tumores. De hecho, POINT Biopharma, de Lilly, también tiene un programa dirigido al FAP. Por último, los candidatos clínicos de Fusion, propiedad de AstraZeneca, persiguen el factor de crecimiento similar a la insulina.
