La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha lanzado el primer informe detallado en el que analiza todos los fármacos antifúngicos en desarrollo clínico y preclínico a nivel mundial y evalúa la eficacia del arsenal de productos actual para abordar las infecciones causadas por los patógenos fúngicos prioritarios para la OMS. Asimismo, analiza si los agentes en desarrollo cuentan con datos in vitro e in vivo muestran resistencia cruzada conocida.
Según el organismo internacional, la mayoría de los antifúngicos aprobados y puestos en el mercado plantean desafíos, como frecuentes efectos adversos, interacciones farmacológicas significativas, dosis limitadas y la necesidad de tratamientos prolongados (a menudo hospitalarios). Además, “dentro de la gama de antifúngicos disponibles para adultos, existe una escasez de antifúngicos con formulaciones adaptadas a niños“, expone.
La OMS apunta que, según estimaciones recientes, la incidencia anual de las infecciones fúngicas invasivas es de 6,5 millones y provoca 3,8 millones de muertes, de las cuales 2,5 millones (68%) fueron directamente atribuibles a dichas infecciones. Sin embargo, “los agentes antimicóticos en desarrollo clínico, combinados con los aprobados en la última década, siguen siendo insuficientes, considerando los objetivos clave y la innovación necesaria para abordar los patógenos fúngicos terapéuticamente desafiantes identificados por la OMS”, apunta el organismo internacional en su informe.
Pipeline mundial de antifúngicos disponibles
En los últimos 10 años, solo cuatro nuevos medicamentos antifúngicos –isavuconazol, ibrexafungerp, oteseconazol y rezafungina– han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Administración Nacional de Productos Médicos de China (NMPA).
De los cuatro medicamentos antifúngicos aprobados desde enero de 2014, dos (ibrexafungerp y oteseconazole) están autorizados únicamente para el tratamiento de infecciones superficiales y uno de ellos (ibrexafungerp), representa “una nueva clase química de antifúngicos, aunque el objetivo explotado no es nuevo”.
El isavuconazol fue aprobado tanto por la EMA como por la FDA en 2015 para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis en pacientes adultos para quienes la anfotericina B no es adecuada. Ocho años más tarde, en diciembre de 2023, la FDA otorgó una extensión de la indicación en niños a partir de un año.
Por su parte, ibrexafungerp fue aprobado por la FDA en junio de 2021 para el tratamiento oral de mujeres adultas y pediátricas post menstruales con candidiasis vulvovaginal, seguido de una extensión de la indicación para la prevención de la candidiasis vulvovaginal recurrente en 2022. Es el primer miembro de una nueva clase de antifúngicos: los triterpenoides.
En el caso del oteseconazol, este antifúngico fue aprobado por la FDA en abril de 2022, pero fue rechazado por la EMA en agosto de 2023 por “problemas de calidad y eficacia”. La indicación aprobada en Estados Unidos es la candidiasis vulvovaginal recurrente en mujeres sin capacidad reproductiva con antecedentes. Asimismo, contó con la aprobación de la agencia chinca en febrero de 2024.
Y, finalmente, la rezafungina es un antifúngico equinocandínico de administración intravenosa con una vida media prolongada, lo que permite su administración una vez a la semana. Fue aprobada por la FDA en marzo de 2023 para el tratamiento de pacientes adultos con candidemia y cistitis intersticial con opciones terapéuticas limitadas o nulas. En enero de 2024, la EMA otorgó una indicación algo más amplia para la cistitis intersticial en adultos. Fue denominado medicamento huérfano tanto por la FDA (2016) como por la EMA (2021).
Pipeline mundial de antifúngicos en desarrollo
En total, nueve agentes se encuentran actualmente en desarrollo clínico contra patógenos fúngicos prioritarios según la Lista de patógenos fúngicos prioritarios de la OMS: tres de ellos están en fase 3, dos en fase 2 y cuatro en fase 1.
- Olorofim es el primer miembro de las orotomidas, una nueva clase de antifúngicos. Es activo contra algunos mohos, incluidas las especies resistentes a los azoles, tanto in vitro como en modelos animales.
- Opelconazol es un fármaco antifúngico triazólico que se administra mediante nebulización. Es el único agente nuevo en desarrollo destinado a ser administrado por inhalación.
- Fosmanogepix es el profármaco N-fosfonooximetileno de manogepix y un agente antifúngico de primera clase, que se convierte rápidamente in vivo por las fosfatasas sistémicas en su fracción activa, que muestra actividad contra cryptococcus neoformans y candida spp (excepto C. krusei).
- HRS9432 es un derivado de la anidulafungina actualmente en desarrollo para el tratamiento de la candidemia y la candidiasis invasiva. Los resultados del estudio de fase 1 (NCT06194201), muestran una farmacocinética lineal con una vida media prolongada, lo que justifica una frecuencia de dosificación semanal.
- BAL2062 es un sideróforo hexapéptido cíclico quelante del aluminio que actúa al ser transportado al interior de las células fúngicas a través del transportador de hierro sideróforo.
- VT-1598 es un tetrazol en investigación que inhibe selectivamente el CYP51A fúngico y demostró actividad in vitro contra diversos hongos, como Candida spp., Cryptococcus spp., Coccidioides spp. y Aspergillus spp.
- BSG005 es un macrólido poliénico con amplio efecto antifúngico y fungicida, activo contra Candida albicans, Cryptococcus spp., Aspergillus spp. y Fusarium spp.
- SF001 es un fármaco antifúngico poliénico de nueva generación, diseñado para aumentar su especificidad frente al ergosterol fúngico, ausente en humanos, y reducir su unión al colesterol.
- ATI-2307 es una diamidina aromática con amplia actividad antifúngica, que incluye Candida spp., Aspergillus spp. y C. neoformans.
Por otra parte, hay antifúngicos autorizados para los que se está investigando una posible extensión de la indicaciones inicialmente aprobada. Son los siguientes: ibrexafungerp, fosravuconazole, SUBA Itraconazole, isavuconazole, voriconazole, caspofungin, rezafungin y liposomal anfotericina B.
Asimismo, el análisis de la OMS abarca 22 proyectos preclínicos, agrupados según su fase de desarrollo preclínico. Nueve programas (40,9%) se encontraban en fase de optimización de fármacos líderes, ocho de los cuales eran moléculas pequeñas de acción directa. Ocho programas (36,4%) se identificaron como candidatos preclínicos y cinco programas (22,7%) se clasificaron como en fase de desarrollo preclínico de investigación, o ya la habían completado.
“Es esencial un esfuerzo conjunto que adopte el enfoque ‘One Health’, involucrando tanto a los desarrolladores de fármacos antifúngicos como a los fabricantes de fungicidas agrícolas. Esta colaboración es crucial para lograr un delicado equilibrio entre la protección de la salud humana, la seguridad alimentaria y la protección del medio ambiente”, concluye la OMS.
