Las enfermedades hepáticas podrían convertirse en un área con mucha proyección con el tratamiento del hígado graso en el centro de atención. En marzo de 2024, la aprobación por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos del primer fármaco específico para tratar la enfermedad hepática grasa asociada a la disfunción metabólica (MAFLD), marca un avance significativo en este campo. En concreto, Rezdiffra (resmetirom, Madrigal Pharmaceuticals) está dirigido para en la fibrosis hepática asociada al MAFLD, una enfermedad vinculada estrechamente a la obesidad y a la diabetes tipo 2. Un documento elaborado por Evaluate Pharma estima que el área global de tratamientos para la MAFLD supere los 8.782 millones de euros para finales de la década.
El diagnóstico del hígado graso es un reto, pues no presenta síntomas visibles o palpables, por lo que generalmente requiere de un análisis de sangre y, en muchos casos, de biopsias hepáticas. A pesar de estas dificultades, el tratamiento frente a la MAFLD está ganando impulso debido a la creciente relevancia de los tratamientos contra la obesidad. En este aspecto, la pérdida de peso es clave, ya que reduce la probabilidad de que pacientes con hígado graso desarrollen MAFLD, y medicamentos contra la obesidad como Mounjaro (tirzepatida, Eli Lilly) y Wegovy (semaglutida, Novo Nordisk) están en fase de estudio para tratar también esta enfermedad hepática. Aunque la semaglutida aún no ha demostrado una reducción significativa en la fibrosis hepática, tirzepatida mostró en junio de 2024 en el Congreso del Hígado de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés) mejoras prometedoras en la fibrosis relacionada con la MAFLD durante las pruebas de Fase II. Boehringer Ingelheim, por su parte, informó de resultados positivos de su compuesto survodutida, también en Fase II, al igual que Altimmune con pemvidutida, cuyos datos de Fase IIb se esperan para principios de 2025.
En este sentido, la cartera de productos para la MAFLD incluye una amplia gama de compuestos en fases avanzadas de investigación (Fase II y Fase III) que exploran varios mecanismos de acción, además de los agonistas de incretina. «Si Rezdiffra y otros medicamentos logran una eficacia para el MASH comparable a la de los tratamientos contra la obesidad, estos medicamentos podrían generar un mercado de dimensiones similares al de los tratamientos contra la obesidad», admite el documento.
Rezdiffra es un medicamento de administración diaria que actúa sobre un receptor de la hormona tiroidea implicado en la descomposición de ácidos grasos. En sus ensayos de Fase III, este tratamiento mostró que en el 80% de los pacientes tratados mejoró o estabilizó la fibrosis hepática. Viking, otra compañía que desarrollo de tratamientos contra la MAFLD, ha desarrollado un agonista beta tiroideo (VK2809), mientras que Aligos Therapeutics tiene un agonista THR-b que mostró resultados prometedores en fase IIa el pasado mes septiembre de 2024. Sin embargo, el documento precisa que «el tratamiento de la fibrosis hepática es complejo, ya que involucra múltiples tipos celulares y vías de señalización que también están presentes en procesos saludables del organismo, lo cual dificulta encontrar un mecanismo específico y eficaz». Un ejemplo de esta dificultad es el medicamento Ocaliva (ácido obetichólico, Intercept), que fue aprobado en 2016 para una enfermedad biliar rara, pero la FDA rechazó su aprobación para la MAFLD por segunda vez en 2023.
Nuevos enfoques
Otro enfoque en el tratamiento de la MAFLD incluye los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21), una hormona hepática que influye en el metabolismo, reduce la inflamación y protege las células hepáticas de daños. Entre los fármacos basados en FGF-21 destaca la pegozafermina, desarrollada por 89Bio, que está en Fase III de estudio y ha mostrado mejoras tanto en fibrosis hepática como en la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) sin empeorar la fibrosis. En concreto, el consenso de Evaluate Pharma estima que este fármaco podría alcanzar ventas superiores a los 600 millones de euros en 2030. Akero Therapeutics también está desarrollando un análogo del FGF-21 llamado efruxifermina, que podría tener una eficacia comparable, y algunos analistas opinan que sus datos de mejora en fibrosis hepática son incluso más sólidos que los de Rezdiffra y tirzepatida. No obstante, el desarrollo de tratamientos basados en FGF-21 también ha tenido sus retos. Grandes compañías como Eli Lilly, BMS y Pfizer abandonaron sus candidatos basados en FGF-21 debido a dificultades en el desarrollo clínico. Aun así, Novo Nordisk sigue trabajando en un análogo de FGF-21 en Fase II que se administra semanalmente.
Existen otros enfoques adicionales en la carrera para tratar la MAFLD. Lanifibranor (Inventiva), un medicamento de Fase III, activa tres isoformas de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas), lo que podría proporcionar efectos antifibróticos, antiinflamatorios y beneficios metabólicos. Estos efectos combinados serían valiosos para el tratamiento de la MAFLD, y se espera que los resultados de Fase III de este medicamento se presenten a finales de 2025. Galectin Therapeutics, por su parte, desarrolla la belapectina, que inhibe la galectina-3, una proteína relacionada con la fibrosis hepática, y actualmente está en un ensayo de Fase IIb/III para prevenir las hemorragias esofágicas en pacientes con cirrosis asociada a la MAFLD. Por último, Sagimet Biosciences ha desarrollado el único inhibidor de la sintasa de ácidos grasos (FASN) en ensayos clínicos para la MAFLD, llamado denifanstat, que demostró buenos resultados en Fase IIb en junio de 2024. Este compuesto recibió la designación de avance por la FDA en octubre y comenzará los ensayos de Fase III este año.
Un abordaje innovador y diferente en la reducción del MASH es el HU6, desarrollado por Rivus Pharmaceuticals, que aumenta el metabolismo en reposo y promueve la quema de grasa en el hígado. Este fármaco se encuentra en Fase IIa y también está en pruebas para el tratamiento de insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad. Durante los ensayos, el HU6 ha mostrado reducciones significativas de grasa hepática, peso corporal y marcadores inflamatorios y metabólicos.
«Los expertos en el tratamiento de la MAFLD y la fibrosis hepática creen que los tratamientos más efectivos para esta enfermedad compleja y multifactorial combinarán diferentes mecanismos de acción», precisa el documento. Conseguir mejores resultados en fibrosis hepática es una prioridad, del mismo modo que lo son la inflamación, acumulación de grasa y sensibilidad a la insulina. En respuesta, se están probando combinaciones de GLP-1 junto con fármacos específicos para el hígado, como el resmetirom o los agonistas de FGF-21. «Estas combinaciones terapéuticas podrían ser las soluciones más prometedoras para la MAFLD, y si logran resultados positivos, podrían sentar las bases de un mercado multimillonario en el futuro cercano», concluye el documento.
