Alnylam es una compañía biotecnológica que comenzó su desarrollo en 2002, aunque sentó la base en 2006 cuando el Premio Nobel de Medicina y Fisiología recayó sobre un descubrimiento científico muy prometedor: el ARN interferente. La compañía está focalizada, fundamentalmente, en la investigación y en la innovación en el campo de las enfermedades raras, pero abarca otras grandes áreas terapéuticas a través de dicho ARN interferente. Un mecanismo que tiene una gran potencialidad a la hora de abordar distintas enfermedades, según cuenta Alberto Torres, director médico de Alnylam España, en una entrevista con EG, en la que profundiza sobre ello.
Pregunta. ¿En qué consiste y cómo funciona el ARN interferente?
Respuesta. Se trata de uno de los grandes avances prometedores en el desarrollo de terapias. Todos conocemos la biología molecular: el ADN codifica al ARN y el ARN codifica a una proteína. Las proteínas son los organismos celulares que están implicados en la producción y en el desarrollo de enfermedades. ¿Qué ocurre cuando hay un daño o una mutación en el ADN? Que se genera un ARN mensajero defectuoso, que al final es el que está implicado en la generación de una proteína anómala que causa una enfermedad. El ARN interferente intenta corregir ese ARN mensajero que está dañado. Y lo que hace es que lo bloquea, lo silencia, de tal manera que evita que se exprese la proteína que está causando la enfermedad. Ese es el dogma de la biología molecular donde se ha visto que el ARN interferente, a día de hoy, tiene una gran potencialidad en multitud de enfermedades.
“El ARN interferente bloquea el ARNm dañado y evita que se exprese la proteína que está causando la enfermedad”
P. ¿Qué enfermedades pueden beneficiarse del ARN interferente?
R. Su ámbito es muy amplio. Hay muchas enfermedades que ya se están investigando y algunas tienen tratamientos disponibles. En enfermedades raras hay un gran campo de investigación, pero en Alnylam vamos más allá. En oncología también se están dando los primeros pasos. La compañía, a finales de 2023, comunicó la intención de iniciar en 2024 un fase I en carcinoma hepatocelular, porque podría haber una proteína implicada en el desarrollo de esta enfermedad y, de algún modo, este ARN interferente puede actuar bloqueándola y mejorar así el curso de la enfermedad. Otro área, sin duda, son las vacunas. Al final, el mecanismo fundamental por el que se introduce el ARN interferente en las células, que son unas nanopárticulas lipídicas, unas gotas de grasa que ayudan que entre a la célula y llegue al hepatocito, son las vacunas.
P. ¿Qué ventajas ofrece este mecanismo?
R. La ventaja del ARN interferente es que es un mecanismo celular natural, por lo que tiene una gran tolerabilidad. Además, genera una gran especificidad. Lo que se consigue es focalizarte en el tratamiento de la enfermedad subyacente, de la causa real de la enfermedad. No va a bloquear simplemente a las proteínas, que es lo que ocurre en muchas ocasiones con la medicina o los fármacos tradicionales de síntesis química, sino que realmente permite focalizarte donde se está produciendo la enfermedad con ese daño inicial. Con estas nanopartículas fue como realmente se aprobó el primer fármaco a través de la EMA en 2018, el patisiran (Onpattro). La evolución a posteriori fue que esa nanopartícula se sustituyó por un azúcar, por un glúcido, que era otra manera de recubrir el ARN interferente e introducirlo en la célula. Con ese glúcido se conseguía una mayor estabilidad, que llegara una mayor cantidad de fármaco y ampliar el intervalo de administración. Y, en lugar de hacer tratamientos intravenosos, como era el caso de la nanopartícula, cada tres semanas, se trasladó a una posología mucho más cómoda, que es subcutánea y va variando desde givosiran (Givlaari), que es el segundo fármaco aprobado, que es mensual, al lumasiran (Oxlumo), que es el tercero aprobado y es trimestral. O recientemente el acuerdo al que ha llegado la compañía con Novartis, con inclisiran (Sybrava), que ha generado un gran revuelo a nivel de la hipercolesterolemia, que estamos hablando de incluso de tratamientos semestrales. El reto ha sido evolucionar desde la parte intravenosa a algo más sencillo, facilitando la adherencia, porque el paciente poder cada seis meses poder recibir una terapia subcutánea, sin tiempo de espera en el hospital, sin consumir recursos en el hospital, que es otra parte muy importante a nivel de gastos del sistema.
“El ARN interferente tiene una gran tolerabilidad, una gran especificidad, se consigue mayor estabilidad y facilita la adherencia”
P. ¿Hacia dónde se dirige la evolución de este tipo de fármacos?
R. Entre 2009 y 2011, había muchas ‘big pharma’ involucradas o interesadas en el ARN interferente, pero como vieron que había barreras y dificultades y en el corto plazo no parecía una solución clara, muchas de ellas decidieron dar un paso atrás en relación a la inversión de algunos proyectos que ya estaban en marcha. Esto puso en jaque al ARN interferente, por un mero tema de recursos. En ese momento, Alnylam se quedó un poco aislada a la hora de poder continuar con el desarrollo. Esto evolucionó, a través del primer programa de desarrollo terapéutico para amiloidosis. Y, con el paso de los años, ha cambiado completamente el paradigma y se ha vuelto a ese interés en el ARN interferente. Hay un ‘boom’, no solo a nivel de biotecnológico pequeño, sino de grandes laboratorios que están interesados en ver la potencialidad de estos fármacos.
P. ¿Cuál es el pipeline de la compañía y en qué áreas está enfocada?
R. La compañía tiene un área muy importante: la amiloidosis hereditaria por transtirretina. De los cuatro fármacos que tenemos aprobados, dos de ellos son para esta enfermedad genética. También hay otra forma de amiloidosis, que es la no hereditaria. La compañía investiga en ella a día de hoy y se espera que se liberen datos en este 2024, aproximadamente a mitad de año. Se trata del estudio HELIOS-B, que está en curso. También hay otras dos moléculas aprobadas para enfermedades ultrarraras: la hiperoxaluria primaria tipo 1, que es una enfermedad renal muy agresiva. Va más allá de los riñones, que es donde produce el daño, porque la enfermedad se genera en el hígado y, por tanto, también produce daño en el hígado y se necesita un trasplante dual. Tiene una morbimortalidad muy importante y es otra de las patologías donde conseguimos la aprobación de un fármaco, que es el lumasiran (Oxlumo). El cuarto fármaco es givosiran, para porfiria aguda hepática, una enfermedad completamente distinta, pero que también está localizada en el hígado. Esto nos sirve para situarnos, porque una cosa es la localización donde se produce la enfermedad y otra es donde realmente se sintetiza la proteína, que es en el hígado, que realmente es la causante de la enfermedad. Con el ARN interferente estamos hablando siempre de localización hepática. Todos estos cuatro tratamientos, además de vutrisiran (Amvuttra) que es una mejora para la amiloidosis de administración subcutánea, tienen localización hepática. Además, Alnylam ha firmado acuerdos de colaboración con otros laboratorios importantes para poder continuar con el desarrollo de esta tecnología: inclisiran, para la hipercolesterolemia, con Novartis; zilebesiran, para la hipertensión, con Roche; o el desarrollo del sistema nervioso central, con Regeneron. Esto último es algo completamente novedoso.
P. ¿Qué retos farmacológicos tiene la compañía por delante?
R. El reto de la compañía va dirigido a consolidar todas las enfermedades hepáticas que puedan mejorar, pero también va un paso más allá y ver otras localizaciones donde se pueda ver un beneficio más allá del hígado. La primera y la más espectacular es el sistema nervioso central. Ahí es donde la compañía tiene un reto muy importante. Se inició un fase I para Alzheimer con Regeneron el año pasado y los resultados son muy alentadores. Se ha visto que la enfermedad está muy relacionada con la amiloidosis, porque no deja de ser el depósito de un amiloide. Y ese beta amiloide que todos conocemos y es lo que realmente genera la enfermedad, se ha visto que a través del ARN interferente podríamos bloquear de igual manera esta proteína precursora de amiloide. Cambia incluso la vía de administración. A nivel hepático era intravenoso y subcutáneo, pero en el sistema nervioso central estamos hablando de administración intratecal, que es más compleja, con una tolerabilidad más difícil. Ese es otro reto añadido para que pueda llegar al tejido, al sistema nervioso central y se pueda controlar la producción de la proteína. Y el tercer reto es a nivel de los primeros pasos en oncología. En definitiva, diría tres áreas: profundizar en el tema hepático, el sistema nervioso central y la oncología.
“La compañía tiene un reto muy importante en el sistema nervioso central; se ha visto que a través del ARN interferente se podría bloquear la proteína precursora de amiloide”
P. ¿Cuál es el peso de la compañía en España y cómo potencia la investigación a nivel nacional?
R. En España, la filial se inició en 2017 y la compañía ha ido creciendo exponencialmente. Desde el primer momento, la parte de investigación ha sido muy importante. Ha habido más de 13 ensayos clínicos en los que España ha tenido representación en su desarrollo. De hecho, de las cuatro moléculas aprobadas, los ensayo fase III de todas ellas han tenido centros en España. El último de ellos, con el ensayo HELIOS A, para amiloidosis hereditaria, ha habido seis centros en España. Y en HELIOS B, hay otros seis centros, donde estamos enfocados en cardiología. En el caso de la porfiria, el centro más importante en Europa es el Hospital Clínic de Barcelona, porque tiene un área específica con recursos propios y es clave, con un número de pacientes reclutados para el ensayo. Se reclutaron seis pacientes en un ensayo a nivel mundial de 90 pacientes. Es un número alto y muy representativo. También tenemos un compromiso claro también con AELMHU acerca de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
P. ¿Cuáles son los desafíos futuros?
R. Los retos fundamentales pasarían por el acceso: intentar que las terapias estén disponibles en el mercado, hacerlas accesibles y que sean sostenibles. Son terapias complejas y caras a la hora de su producción, por lo que tenemos que encontrar fórmulas de acuerdos con los sistemas para poder utilizarlas. Un segundo reto más específico de la compañía y que está dentro de un programa que se completará en 2025, es ser una de las biotecnológicas más importantes a nivel global. Eso nos conllevaría ser sostenibles a nivel financiero. Aunque parezca curioso a día de hoy, con cuatro terapias en el mercado, Alnylam gasta más dinero en inversión y en mantenimiento de la compañía de lo que genera. Para 2025 queremos igualarlo y que el balance sea neutro. Y que a partir de ese momento se puedan sentar las bases para que la compañía continúe y pueda ser mayor la parte de ingresos que la de retorno de inversión. En Estados Unidos, uno de los grandes retos era determinar en qué proyectos clínicos y cuáles no era interesante continuar con el desarrollo. Porque uno de los mayores retos de una compañía es saber hasta dónde y en qué proporción realmente es necesario invertir en qué tipo de enfermedades y acuerdos para que la compañía sea sostenible. Y a nivel de la filial española, nuestro reto, más allá de mejorar la vida de los pacientes, son nuestros empleados: generar un entorno motivador e intentar tener la mejor calidad humana posible para desarrollar el talento de todos los empleados.
