PharmaMar busca el antitumoral perfecto con la ayuda de millones de años de evolución marina

El tesoro más importante de PharmaMar

PharmaMar tiene en librería de organismos marinos, compuesta actualmente por 85.000 muestras, uno de sus tesoros mejor guardados. En ella, que es la mayor biblioteca de este tipo existente en el mundo, están perfectamente catalogados los especímenes que la compañía ha ido recuperando del fondo de los océanos. Cada año, muchas de las 10.000 nuevas muestras que los biólogos marinos recuperan de las profundidades del océano, pasan a formar parte de la librería. Unas muestras que están a disposición de otras compañías del Grupo Zeltia, como es el caso de Noscira, para aquellas aplicaciones del ámbito neurológico.

Toda esta infraestructura ha sido posible por la apuesta que el Grupo Zeltia ha realizado en los últimos años para investigar en el área de los medicamentos oncológicos. La compañía ha invertido en I+D+i en toda su historia la cantidad de 450 millones de euros. De ellos, 40,5 millones de euros en 2008. Estas cifras le han permitido un posicionamiento clave en el ámbito de la investigación española ya que es la séptima compañía española por inversión en I+D+i y la segunda compañía española en el sector farmacéutico.

Carlos Arganda

Madrid

PharmaMar, la filial del grupo Zeltia, ha escogido el agua de los océanos de todo el mundo para buscar el medicamento milagroso que acabe con el cáncer, y lo hace desde la perspectiva y el objetivo de ser únicos. Únicos en el lugar donde buscan los compuestos susceptibles de ser utilizados; únicos en el proceso de investigación y desarrollo del medicamento; y únicos en el mecanismo de acción del que se sirva el antitumoral que lleguen a comercializar. Éstas son las bazas que utiliza la biotecnológica española para abrirse un hueco en el complejo mundo de la lucha contra el cáncer.

Para lograrlo, la clave se encuentra en el departamento de I+D. Un equipo en el que hay una pieza imprescindible que no se encuentra en la gran mayoría de las compañías farmacéuticas: los biólogos marinos. Un grupo de expertos buceadores que recorren los mares en expediciones que pueden durar hasta ocho meses, a la búsqueda de nuevas especies de seres marinos de los que se pueda extraer algún tipo de compuesto con actividad antitumoral.

No obstante, antes de ponerse el neopreno y las gafas de buceo es imprescindible obtener todos los permisos necesarios para realizar la recolección de las muestras, así como preparar la logística de la operación para enviar por avión todas las muestras recogidas y garantizar que se mantienen congeladas a 20 grados bajo cero desde minutos después de su recolección hasta que llega al laboratorio de Colmenar Viejo en Madrid. Un proceso que se repite con las 10.000 muestras por año que, en cantidades inferiores a los 50 g se recogen, principalmente, en océanos tropicales por su gran biodiversidad. Una tarea nada fácil ya que tiene lugar a profundidades de hasta 90 metros, según ha explicado a IN Carmen Cuevas, directora de I+D de PharmaMar.

Los biólogos marinos son, por tanto, el primer eslabón de una cadena perfectamente diseñada. Ellos son los que, tras recolectar las muestras, realizan fotografías tanto dentro como fuera del agua, describen la zona de captura y registran las coordinadas de localización GPS. Se trata de unos datos que acompañarán a la muestra, gracias a la base de datos Nautilus, durante todo su proceso de análisis e investigación.

¿Por qué en el mar?

Pero, ¿por qué PharmaMar ha elegido el mar como nicho de búsqueda de nuevos productos? Los compuestos con actividad antitumoral son relativamente frecuentes en la naturaleza. Según la literatura, aproximadamente un 1,8 por ciento de las criaturas marinas presentan sustancias con actividad antitumoral. No obstante, sí que hay una gran diferencia entre la actividad de los organismos marinos y la de los terrestres, ya que la probabilidad de encontrar actividad antitumoral en estos últimos es de solo la cuarta parte de la de los marinos. Una razón de peso para bucear.

Pero aún tiene más peso en la filosofía de investigación de PharmaMar su convencimiento de que “es difícil superar a la naturaleza” en la síntesis de compuestos con actividad antitumoral, según afirma Cuevas. Eso sí, intentan mejorar lo que encuentran, como por ejemplo en un derivado de Yondelis (trabectedina DCI), que ya está en fase I y que promete ser superior a su antecesor.

Paso a paso hasta la clínica

El proceso hasta llegar a las fases clínicas es largo. Unos tres años para alguno de los productos, asegura la directora de I+D de PharmaMar, un periodo en el que se quedan en el camino muchos de los productos identificados que no superan alguna de las directrices marcadas para el desarrollo de medicamentos en la compañía: actividad antitumoral potente (del orden de nanomolar), mecanismo de acción novedoso y síntesis química factible. Unas características que se empiezan a verificar desde el primer momento.

De este modo, una vez en las instalaciones de I+D de la biotecnológica se procede a la descripción taxonómica de la muestra, un proceso que puede dar lugar al descubrimiento de una nueva especie, como es el caso de la esponja Petrosaspongia pharmamari. Simultáneamente, se inicia la tarea de análisis de la capacidad antitumoral. Para ello, se recogen aproximadamente dos gramos de muestra y se someten a extracción en disolventes acuosos y orgánicos. Extractos que se derivarán al departamento de biología para ser sometidos a diversos test sobre líneas tumorales humanas, con el objetivo de determinar la posible actividad antitumoral de todo el conjunto de proteínas que están presentes en el producto.

Del mismo modo, se intentan recolectar las bacterias y hongos presentes en la superficie de las muestras macroscópicas y se aíslan hasta lograr colonias únicas de microorganismos que, a su vez, se estudiarán con el objetivo de determinar su producen algún compuesto de actividad anticancerígena. Para incrementar las posibilidades de éxito, se somete a las colonias a crecimientos en condiciones diferentes de temperatura, medio de cultivo, pH… Así, se activan sistemas metabólicos que pueden ser los responsables de la síntesis de la proteína adecuada.

Aquellos concentrados sobre los que se observe actividad antitumoral se someten a separación por cromatografía, seguida de purificación por HPLC de los distintos componentes, hasta dar con la molécula responsable de la actividad anticancerígena. En ese mismo momento, además de seguir con la evaluación de su potencial como posible medicamento, se inicia el estudio de su estructura química. Este análisis es esencial para el futuro del candidato ya que la viabilidad o no de su producción va a determinar claramente si se abandona su estudio o si, por el contrario, avanza en los programas de I+D de la compañía.

Sobre este aspecto, la biotecnológica ha aprendido mucho del proceso de desarrollo de Yondelis, producto que muchos científicos de renombre aseguraron que sería imposible de sintetizar de forma industria y que Cuevas, junto con su equipo logró un proceso posible, aunque muy complejo de síntesis.

Pero el equipo de I+D de síntesis química no finaliza su trabajo una vez que ha logrado un método válido de síntesis. Al contrario, durante todo el proceso de investigación preclínica y clínica con el candidato a nuevo medicamento, este departamento evalúa los procesos de producción intentando acortar, simplificar y abaratar la producción industrial del fármaco.

Todo este proceso se realiza por completo de manera interna en PharmaMar, sin colaboraciones externas, ya que las 16 personas que trabajan habitualmente en este equipo forman para Cuevas “un grupo muy bueno”. Un equipo que llega hasta 25 trabajadores, al añadir los profesionales de química farmacéutica que completan el desarrollo del producto. Por tanto, es un trabajo paralelo e íntimamente conectado con la investigación farmacológica.

Mecanismos novedosos

Una investigación en la que es clave, aunque muy difícil, determinar los mecanismos de acción por los que actúa una determinada molécula, especialmente si se trata de proteínas completas como las que desarrolla PharmaMar. Es más, en el caso de Yondelis, todavía no se sabe el mecanismo último por el que logra su efecto. Y es que, según manifiesta Cuevas, “Yondelis hace muchas cosas” y, aunque se sabe mucho más que al principio “es complejo” determinar con exactitud el mecanismo de acción de un producto citotóxico.

Por todo ello, y de cara a ayudar a determinar, al menos, si el mecanismo de acción es novedoso, la compañía de Colmenar Viejo trabaja con socios que se encargan de comparar la actividad del nuevo compuesto frente a más de cien compuestos antitumorales comercializados, en una biblioteca de gran cantidad de líneas de células tumorales. Con ello, se puede determinar de manera más rápida si el mecanismo de acción es nuevo o puede estar siendo utilizado ya. Una información que puede ser clave de cara a la obtención de una patente sobre el producto. Adicionalmente, lograr un compuesto con un mecanismo de acción novedoso permite a una compañía pequeña como PharmaMar competir mejor frente a las grandes multinacionales farmacéuticas.

Todo ello hace de PharmaMar una compañía farmacéutica “diferente” a lo conocido en otras farmacéuticas y que permite que trabajar allí sea “emocionante” y que se pase “muy bien”, asegura Cuevas.

Fabricación

Pero, lógicamente, PharmaMar no sería nada si no fuera capaz de producir y comercializar los productos que investiga y es en este ámbito en el que la planta de producción cobra mayor importancia. Un departamento que empieza a trabajar en el producto al inicio de la fase clínica, cuando desde I+D se traspasa el procedimiento que incluye todos los procesos necesarios de producción.

La planta madrileña tiene capacidad suficiente como para triplicar la producción actual de Yondelis ya que sólo se trabaja a un turno actualmente. Además, trabaja en el desarrollo y producción de Aplidin, Irbalec, Zalipsis y PM1183.

En el caso de Yondelis, la mayor parte de la síntesis se realiza fuera de las instalaciones de PharmaMar ya que requiere de grandes instalaciones en sus primeros pasos, pero es en su propia planta en la que se realizan los últimos cinco pasos de la síntesis del producto. Estos pasos tienen lugar en dos tipos de instalaciones diferentes ya que a partir del último intermedio, que es cuando el producto adquiere actividad cititóxica, es preciso extremar las medidas de seguridad.

Una vez sintetizada la trabectedina, se remite a compañías especializadas en el envasado en viales de productos inyectables, estériles, liofilizados y citotóxicos. Una actividad que “realizan muy pocas compañías en el mundo”, asegura Pedro Berbil, director de operaciones de la biotecnológica. Posteriormente, los viales regresan a la planta de Colmenar Viejo y se realiza el acondicionamiento y envasado de los mismos para proceder a su distribución a nivel mundial.